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淋巴瘤中基因和分子靶点的预后和治疗意义(六)

上海癫痫病医院 http://www.021dianxian.com 2018-10-12 22:49 出处:网络 作者:中国最好的癫痫医院 编辑:@癫痫病医院
淋巴瘤是最常见的血液学恶性肿瘤,2013年,美国大约出现了79000名新病例。尽管患者的预后得到改善,但是复发仍然是常规细胞毒性疗法的常见问题。最近,很多引发细胞性活动比如细胞凋亡,血管生成和细胞运动的基因和分子机制被更加清晰的描述出来。

淋巴瘤是最常见的血液学恶性肿瘤,2013年,美国大约出现了79000名新病例。尽管患者的预后得到改善,但是复发仍然是常规细胞毒性疗法的常见问题。最近,很多引发细胞性活动比如细胞凋亡,血管生成和细胞运动的基因和分子机制被更加清晰的描述出来。这些新的发现和高通量筛查技术的到来导致了很多靶向特定突变和/或解除对转录控制影响的化合物的发现。在本文中,研究者对引发淋巴瘤细胞进程并代表了潜在治疗靶点的基因和分子活动进行概述,并对其简洁的论述选择生物标记的预后意义。医脉通对其进行编译,希望对读者有所帮助。(文献参考)【以信号转导通路为靶点】


信号转导是细胞外信号活化细胞结合受体进而引起细胞内生理学反应的过程(图2)。淋巴细胞在正常环境下的生长通过级联活化受体和细胞内控制转录机制的下游激酶严格调控,如果级联发生异常会引发淋巴瘤。

淋巴瘤中基因和分子靶点的预后和治疗意义(六)


图 2


【NF-κB 通路】


NF-κB家族调控介导细胞增殖蛋白质和存活于淋巴细胞中蛋白质的转录。组成性激活NF-κB通路可以通过抑制细胞凋亡和生成抗化疗法细胞克隆增加恶性细胞的生存率。一些B细胞和T细胞淋巴瘤中可出现NF-κB高表达。不同的药物,包括来那度胺,姜黄素和蛋白酶体抑制剂比如硼替佐米,在体内和体外具有靶向NF-κB的活性。之前来那度胺已经讨论过,这一部分主要讨论蛋白酶体抑制剂治疗淋巴瘤的进展。


在正常情况下,NF-κB蛋白绑定Ikβα,通过蛋白酶复合体使其免于降解。在淋巴瘤中,由于泛素-蛋白酶体降解使IKβα分解,存在NF-κB通路的组成型活化。Ikβα分解导致细胞质的游离NF-κB释放,进入细胞核,诱导细胞凋亡基因的增殖。


硼替佐米是一种泛素-蛋白酶体抑制剂,其作用机制为通过蛋白酶复合体抑制Ikβα降解和维持NF-κB 绑定Ikβα,从而防止细胞凋亡蛋白的转录。基于这一基本原理,硼替佐米用于治疗r/r B细胞淋巴瘤,而且显示出良好的活性,尤其是MCL患者群。硼替佐米治疗r/r MCL患者卓越的单药活性经随后的研究证实(ORR 33%;中位TTP6.2个月),并导致了FDA对这一适应症的批准。其它研究探索了细胞毒素或其它生物药物联合硼替佐米治疗惰性和侵袭性淋巴瘤的疗效,这种联合疗法对淋巴浆细胞性淋巴瘤/巨球蛋白血症(LPL/WM)和T细胞NHL疗效尤其显著。很多其它正在进行的临床试验也在探索蛋白酶体抑制剂和化疗药物的最佳组合。


【PI3K/AKT/mTOR通路】


PI3K/AKT/mTOR与其它信号通路(PTEN和Ras)一起控制血管生成,细胞凋亡和新陈代谢,是细胞生存的关键调节器。PI3K/AKT/mTOR的活化可导致疾病预后差和常规化学疗法耐药。因此,靶向这一信号通路的药物通常被癌细胞破坏而促进扩散,是高度可取的新型治疗药物。


【PI3K抑制剂】


PI3K是一组使细胞内糖摄取相关激酶磷酸化和活化的酶,从而影响细胞活性。根据酶的结构(催化亚基,调节亚基和脂质基质),至少有三种(I,II和III)PI3K与细胞周期调控相关。I 类PI3K根据调控和催化细分为4种亚型(α, β, γ和δ)。


在不同的PI3K亚型中,γ 和 δ变体与血液学恶性肿瘤研究最密切。CAL-101,GS-1101(PI3kδ抑制剂)和IPI-145(PI3Kγ和δ双抑制剂)是小分子PI3K抑制剂用于不同临床试验阶段的实例。在一项经大量前处理的NHL患者I期研究中,CAL-101(idelalisib)疗法显示四个剂量水平(50 和350mg之间)发生临床缓解,且毒性在可接受范围内。惰性淋巴瘤,MCL和CLL的ORR分别为60%,85%和23%,淋巴结病方面至少降低50%.这项研究中磷酸化AKT(p-AKT)活化的降低证实可以有效达到PI3K抑制。CAL-101联合利妥昔单抗和/或苯达莫司汀治疗惰性r/r NHL,大约90%的患者发生缓解。


利妥昔单抗(R)联合idelalisib(I)治疗复发CLL的疗效优于R+安慰剂(P)疗法。与R+P疗法相比,I+R疗法显示出优越的OS,PFS(中位,未达到vs.5.5个月;HR 0.28),ORR(81 vs 13%)和淋巴结降低(93 vs 4%),毒性易控制。其它PI13K(δ 和g异构体)抑制剂IPI-145也显示耐受性良好,治疗非侵袭性B细胞和T细胞淋巴瘤具有良好活性。目前,强有力的基本原理(表明不同PI3K抑制剂联合化疗和免疫疗法或其它相同通路抑制剂的作用)和多项进行中的试验正在评估这种疗法。


编译自:Genetic and molecular targets in lymphoma: implications for prognosis and treatment. Future Oncol. 2015. 2

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