上海癫痫病医院

吴林:心律失常药物治疗的新靶点及新进展

上海癫痫病医院 http://www.021dianxian.com 2018-10-12 01:51 出处:网络 作者:中国最好的癫痫医院 编辑:@癫痫病医院
吴 林 北京大学第一医院 主任医师、教授、博士生导师 现 任 北 京 大 学 第 一 医 院 心 内 科 医 师 .19992002年美国佛罗里达大学攻读博士后。20022011年美国加州心血管病治疗研究所任研究员和资深研究员。通过了美国医师资格的三级考试,获得ECFMG认证及加

吴林:心律失常药物治疗的新靶点及新进展


吴 林


北京大学第一医院


主任医师、教授、博士生导师


现 任 北 京 大 学 第 一 医 院 心 内 科 医 师 .1999——2002年美国佛罗里达大学攻读博士后。2002——2011年美国加州心血管病治疗研究所任研究员和资深研究员。通过了美国医师资格的三级考试,获得ECFMG认证及加州医师助理资质。发表学术论文50余篇,参与编写专业学术著作9部。在国际著名心血管病期刊上发表SCI英文论文20篇,受邀


在美国心脏协会、美国心脏病学院、心脏节律协会等国际学术会议上做学术报告超过30次,获得美国专利一项,国家级科技进步奖两项,国家自然科学基金资助两项。现为美国心脏协会、心脏节律协会会员。


一、抗心律失常药物应用现状


传统的Ⅰ类(如奎尼丁、美西律和氟卡胺或普罗帕酮)和Ⅲ类(胺碘酮)抗心律失常药物可同时抑制心室肌细胞的峰钠电流(peak ⅠNa)和晚钠电流(late ⅠNa),对房性和室性心律失常均有效。但CAST等临床试验证明Ⅰ类抗心律失常药物对峰钠电流的抑制、Ⅰa和Ⅲ类对钾通道的抑制使其在治疗心律失常的同时,具有致室性心律失常的作用,可能加重原有心律失常或诱发新的更严重的心律失常(如尖端扭转性室速),因此增加患者死亡率 [1].胺碘酮作为多离子通道阻滞剂,对室性和房性心律失常均有抑制作用,可降低器质性心脏病患者的心律失常性死亡,QT间期延长和较低的尖端扭转型室速外发生率较低[2],但由于长期应用可导致肺纤维化和肝毒性等心脏以外副作用,使总死亡率不降低反而增高。β-阻滞剂降低死亡率,但对室性心律失常作用弱或无效。决奈达隆对房颤有效率低,且增加心衰患者死亡率。因此传统的抗心律失常药物在临床的广泛应用受到很大限制。新型药物如晚钠电流抑制剂和影响细胞内钙浓度的药物,前者在治疗心律失常的同时,不发生致心律失常作用,后者中钠钙交换体(NCX)抑制剂和钙调蛋白激酶Ⅱ(CAMK-Ⅱ)抑制剂发挥抗心律失常作用时,不影响血流动力学和动作电位时程等参数,因而成为新的治疗靶点。


二、抗心律失常药物的最新靶点——选择性晚钠电流抑制剂


正常情况下,心肌细胞除极产生峰钠电流,除极之后钠通道快速失活,仅在舒张期遗留很小的晚钠电流(30——60pA),而且在复极晚期迅速衰减,因此不影响或对心脏复极过程的影响很小 [3].在病理情况(心力衰竭或心肌肥厚、缺血、心动过缓等因素)或某些药物的作用下可以出现晚钠电流的增大,从而对复极过程发生影响 [4].晚钠电流的大小具有反向频率依赖性,即:频率越慢,晚钠电流越大,APD越长,心率增快时则相反。因此,晚钠电流对电生理的影响在APD延长和心率较慢时更为重要,可用于慢频率依赖性心律失常的治疗。


单纯对晚钠电流的抑制不会影响除极化的幅度和速率,因此不会造成缓慢传导,不增加折返激动形成的机会,而不发生致心律失常作用,使选择性的晚钠电流抑制剂成为新型抗心律失常药物开发的可能靶点。对晚钠电流的选择性是针对心室肌细胞而言的,指药物在治疗浓度下只影响晚钠电流,而不抑制心室肌的峰钠电流,在两者之间存在浓度差。选择性晚钠电流抑制剂在心室肌对峰钠电流的抑制作用弱,两者浓度窗口相差越大则安全性越大。


三、晚钠电流抑制剂与室性心律失常


雷 诺 嗪 最 早 用 于 治 疗 冠 心 病 心 肌 缺 血,在 治 疗 浓 度(1——10 μM)下,对心室晚钠电流的抑制作用的浓度比抑制峰钠电流所需的浓度低近40倍[5],这些结果提示选择性晚钠电流抑制剂的开发有其可行性。动物试验证明雷诺嗪可以抑制心肌缺血后发生的心室颤动(VF) [6,7],对多种机制存在下的心律失常也有效。TIMI-36试验针对6560例非ST段抬高型心肌梗死的研究表明:雷诺嗪可同时抑制室性和房性心律失常,在严重器质性心脏病的患者不增加死亡率[8].


除雷诺嗪外,其他的晚钠电流抑制剂亦有抗室性心律失常的作用,例如:美西律通过抑制晚钠电流可以治疗钙相关的心律失常如:Timothy综合征和特发性室颤[9].稳心颗粒对临床及实验性心律失常有效,国内外大量研究证明其抗心律失常机制与抑制晚钠电流有关[10].


近年来,通过控制细胞内钙异常发挥抗室性心律失常作用的药物逐渐增多。钠钙交换体抑制剂SEA-0400在仅抑制L型钙通道(LTCC)时,能有效的抑制TDP发生及EAD形成,且不出现负性肌力 [11].钙调蛋白激酶-Ⅱ抑制剂KN-93能够预防异丙肾上腺素诱发的心律失常及其他多种机制诱发的室性心律失常[12].


四、晚钠电流抑制剂与房性心律失常


由于心房肌和心室肌电生理特性的不同,选择性晚钠电流抑制剂在心房肌则可能同时抑制峰钠电流和晚钠电流。心室选择性的晚钠电流抑制剂雷诺嗪、维纳卡兰,AZD1305和稳心颗粒 [10,13——16]等在明显抑制心房峰钠电流的浓度下(>5——10 μM)可有效地预防、终止和减少房颤[13,17],主要通过频率依赖性的抑制心房肌峰钠电流和峰钠电流相关的一些参数,例如:动作电位上升支的最大上升速率,传导速率和兴奋性以及产生复极后不应期(PRR)等,但并不减少心室的峰钠电流及相关的参数[18].这些药物之所以能选择性的抑制心房钠通道,是由于与心室肌相比,心房肌细胞静息膜电位更负、半数失活电位更小以及动作电位3相复极更慢[19],而且房颤发生时心房率比心室率快5——10倍,因此对心房的抑制作用增大。TIMI-36试验对雷诺嗪的研究进一步支持了其在房性心律失常的治疗作用 [8].


此外,临床有效的钠通道阻断剂(包括雷诺嗪)可抑制其他离子通道,尤其是ⅠKr,在激活速度很快时,抑制ⅠKr可延长心房复极时间,增强这些药物对峰钠电流的抑制,进而增加这些药物对房性心律失常的治疗作用 [20].在心房缺血或者再灌注的情况下出现房颤时,低于临床常用剂量的雷诺嗪通过产生PRR可呈频率依赖性,明显延长ERP进而有效地预防房颤[13].


晚钠电流抑制剂除减少峰钠电流,增大PRR,减少折返环路中关键部位的阻滞外,也能够明显的减少细胞内钠和钙,减少钙调节的触发活动进一步发挥抗AF作用 [19].晚钠电流抑制剂可抑制由于心房晚钠电流增加诱发触发活动而产生的房颤,具有减少阵发房颤发作频率或预防房颤复发的作用,这种作用在APD延长和心动过缓的情况下更加明显,可能用于治疗阵发性房颤或预防房颤的复发。


五、总 结


传统的抗心律失常药物的应用虽面临很大困难,新型抗心律失常药物,特别是选择性晚钠电流抑制剂的应用仍有较大前景。由于在心室对晚钠电流的抑制作用远大于峰钠电流,且较少或不抑制外向钾电流,因此不具有致心律失常作用。此外,选择性晚钠电流抑制剂在心房肌可能通过抑制峰钠电流发挥抗AF作用,减少或预防阵发性房颤发作。应成为将来治疗房性心律失常的新方向。
0

精彩评论

暂无评论...
验证码 换一张
取 消