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抑制脯氨酸羟化酶对CKD的作用

上海癫痫病网 http://www.021dianxian.com 2018-10-11 11:58 出处:网络 作者:中国最好的癫痫医院 编辑:@癫痫病医院
人工重组促红细胞生成素(EPO)对慢性肾脏病(CKD)贫血治疗起到了极大的作用,但效果并不理想,存在心血管并发症、须补充大量铁剂、治疗靶目标不能达标以及EPO抵抗等问题。因此,人们一直在寻找新的治疗方法。目前,抑制脯氨酸羟化酶(PHD)对低氧诱导因子(

人工重组促红细胞生成素(EPO)对慢性肾脏病(CKD)贫血治疗起到了极大的作用,但效果并不理想,存在心血管并发症、须补充大量铁剂、治疗靶目标不能达标以及EPO抵抗等问题。因此,人们一直在寻找新的治疗方法。目前,抑制脯氨酸羟化酶(PHD)对低氧诱导因子(HIF)的羟化作用已成为新的研究成功的典范。

HIF是在氧减少背景下启动的一种转录因子,可转录包括调节EPO和相关铁代谢、调节葡萄糖及脂肪代谢等基因,对细胞缺氧起到保护作用。

细胞低氧情况往往是短暂的,所以,HIF既需要快速启动,一旦氧水平上升,也应该立即停止。HIF的脯氨酸羟化面被羟化是保证灵敏、精确控制的关键,负责该部位羟化的酶即PHD。HIF羟化后经过一系列变化,通过泛素途径降解。抑制PHD[通过HIF-PHD抑制剂(PHI)]可以在无缺氧前提下发挥HIF启动后的效应,在CKD贫血时可以从肝脏重新产生EPO。

炎症是EPO抵抗的重要因素,可以影响EPO的正常作用和铁的利用。发生CKD时,实际上在体内细胞、肝脏和单核细胞内积累了大量的铁,但不能被利用。铁调素的发现为了解铁代谢和炎症等提供了重要基础。铁调素由肝脏产生,对体内铁代谢控制十分重要。炎症和体内铁过多都是铁调素产生过多的原因。

HIF不仅可以转录EPO和铁代谢相关蛋白,更重要的是,HIF启动还可以抑制铁调素,同时又抑制白介素(IL)-6、IL-1,抑制CKD的炎症状态。所以,虽然HIF短暂的启动产生相当于生理范围水平的EPO,但依然可以很好地纠正CKD贫血。

HIF-PHI产品在我国已完成2期临床试验,在接受血透及非透析但合并贫血的CKD患者中进行了试验。口服HIF-PHI后患者血红蛋白可提高到理想水平并稳定维持,血EPO浓度维持在正常人生活在高纬度环境下的水平。铁指标低下组和相对正常组对该药物反应相似,证明了其对铁代谢的特殊作用。

无论在C反应蛋白过高还是正常的患者中,其对贫血的纠正作用相似,证明了其对抗炎症的特点。即将在我国开展的3 期临床试验值得我们拭目以待。

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